二附院参与的西安交大学科交叉科研团队在肿瘤物理微环境与纳米粒子传输机制研究方面取得新进展

肿瘤是严重危害人民生命健康的重大疾病，纳米技术广泛应用于信息产业、环境产业、能源环保、生物医药等领域，其中以纳米材料为载体的纳米粒子在癌症诊疗领域具有重大应用前景。然而，纳米粒子的在体传输效率极低，这是由于纳米粒子在体内扩散时，存在天然的物理屏障——细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）。作为肿瘤微环境的重要构成部分，ECM不仅可以为组织和机体提供物理结构上的支撑，还会随着肿瘤的发生发展，发生一系列物理和力学性质的标志性变化，表现出复杂的、随时间变化的力学行为。这些物理和力学性质和行为的变化与肿瘤的类型、发展阶段及恶性程度等密切相关，进一步加剧了肿瘤ECM对纳米粒子扩散的阻碍作用，成为限制纳米医药发展的关键瓶颈。因此，从力学角度研究纳米粒子在肿瘤ECM中扩散行为，阐明ECM的物理和力学性质对纳米粒子扩散的影响机制，对提高癌症诊疗中纳米粒子的输运效率具有重要科学意义。

细胞外基质的物理特征与纳米粒子的扩散

针对上述临床医学和力学学科领域交叉的共性难题，西安交通大学生命学院徐峰院长团队与西安交通大学第二附属医院消化内科王进海主任、刘娜教授团队长期合作，并联合多个校内外单位，充分利用交大多学科交叉和理工医融合的优势，通过力学、生物医学、物理、材料等多学科合作，系统研究了肿瘤ECM的密度、刚度和结构等物理和力学性质的变化对纳米粒子扩散的影响规律。研究成果以“细胞外基质的物理特性调控纳米粒子在肿瘤微环境中的扩散”（Extracellular Matrix Physical Properties Govern the Diffusion of Nanoparticles in Tumor Microenvironment）为题，在国际四大知名期刊《美国科学院院报》（PNAS）上在线发表。文章通讯作者为西安交通大学生命学院徐峰教授，西安交通大学第二附属医院刘娜教授和附属红会医院韩霜教授为共同通讯作者。文章第一作者为西安交通大学生命学院何晓聪副教授，博士生杨媛媛和南京航空航天大学韩玉龙教授为共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金、陕西省重点研发计划等项目的资助。

研究团队对来自临床样本的正常和肿瘤组织的物理特性进行了系统表征，结果显示肿瘤ECM表现出显著的物理性质变化，包括密度增加、刚度提高和排列增强。基于临床肿瘤组织的ECM特性的表征结果，构建了不同密度、刚度和结构的ECM分子模型，通过分子动力学模拟研究纳米粒子在肿瘤ECM中的扩散行为。模型结果表明纳米粒子的扩散能力受到ECM密度、刚度和结构的协同影响，会随ECM密度减少、刚度降低及单向直线排列而显著增强，且在ECM中扩散轨迹主要表现出“受限”和“逃脱”两种运动状态。利用体外微观单粒子追踪实验及宏观扩散实验进一步验证了模拟的结论。最后基于临床肿瘤组织的表征结果和三个影响因素的耦合分析，提出了预测和评估纳米粒子递送效率的方法模型，为临床用药和个性化诊疗提供理论指导，同时促进了“力-纳米医学”的发展。

临床肿瘤组织ECM的物理特征变化及其对纳米粒子扩散的影响规律

论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2209260120