Advanced Science封面文章|西安交大二附院刘朋飞课题组揭示传统中药单花山竹子活性成分GaudichaudioneH调控肝癌细胞双硫死亡的新机制

近日，西安交大二附院生物诊断治疗国家地方联合工程研究中心刘朋飞教授课题组在国际权威杂志《Advanced Science》（IF=14.3，中科院1区Top期刊）上发表了一篇题为“Gaudichaudione H Enhances the Sensitivity of Hepatocellular Carcinoma Cells to Disulfidptosis via Regulating NRF2-SLC7A11 Signaling Pathway”的重要研究成果。该研究揭示了从传统中药单花山竹子中提取的活性成分Gaudichaudione H（GH）在调控肝癌细胞双硫死亡（disulfidptosis）方面的潜力，为耐药性肝癌的治疗提供了新思路。

单花山竹子（Garcinia oligantha Merr.，隶属于山竹子科）作为一种传统中药，在民间有着悠久的药用历史。然而，其药理作用机制尚未完全明确。在本研究中，课题组聚焦于其活性成分GH这一小分子化合物，深入探索了其在双硫死亡调控中的潜在作用。双硫死亡是一种由二硫键应激诱导的新型程序性细胞死亡方式，近年来在癌症研究领域备受关注，特别是针对耐药性肿瘤治疗，双硫死亡模型具有重要的临床转化意义。

课题组通过多组学数据分析发现：GH能够显著激活肿瘤细胞中的NRF2信号通路。NRF2信号通路是细胞内抗氧化应激反应的核心调控机制之一，与多种癌症的发生和发展密切相关。后续工作进一步指出，GH的潜在靶点与肝癌发生和细胞死亡过程紧密相关，且GH能够影响谷胱甘肽（GSH）代谢和NADPH代谢，这表明GH在双硫死亡调控方面具有潜在价值。值得注意的是，GH能够增强肝癌细胞对双硫死亡的敏感性，这一过程依赖于NRF2-SLC7A11通路的激活。GH课通过自噬介导的非经典激活机制显著提高NRF2的蛋白水平，并促进NRF2靶基因SLC7A11的转录。SLC7A11是一种谷胱甘肽转运蛋白，在维持细胞内谷胱甘肽水平中起着关键作用。在葡萄糖饥饿的条件下，GH诱导的SLC7A11上调加剧了半胱氨酸的摄取，导致谷胱甘肽合成受到干扰，NADPH耗竭，以及二硫键分子的积累。这些变化因素最终导致不同细胞骨架蛋白之间形成二硫键，从而引发双硫死亡（图1）。研究团队通过一系列实验验证了这一机制，体内外研究结果初步表明GH在增敏肝癌细胞双硫死亡方面具有显著效果，靶向NRF2的小分子调节剂在双硫死亡模型中具有重要应用前景。

图1.文章封面及GH调控双硫死亡的模型图

作为经典的抗氧化转录因子，NRF2在多种死亡模型中具有保护效果，NRF2过度激活是化疗耐药的重要因素，因此，NRF2抑制剂长期被认为是重要的化疗佐剂。但是，本研究首次表明了NRF2可以促进肿瘤细胞双硫死亡的发展，进一步表明了NRF2在肿瘤死亡模型调控中的“双重性”，为NRF2小分子调节剂的精准化应用奠定了重要基础。课题组以药王孙思邈“坐虎针龙”的故事为基础绘制封面，重点突出同一因子在肿瘤模型中的双重作用，研究工作在2025年3月正式发表的同时入选当期封面文章（图1）。此次研究成果的发表，标志着课题组在肿瘤新型死亡模型研究领域取得了重要进展。课题组将继续致力于新型先导化合物和肿瘤药理的基础研究和临床转化，为推动肝癌治疗的发展贡献力量。同时，该研究也展示了传统中药在现代医学研究中的巨大潜力，相关研究工作受到国家自然科学基金、陕西省创新能力支持计划、陕西省“两链融合”重点专项等项目支持。

（全文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411131）