近日，西安交通大学第二附属医院生物诊疗中心刘朋飞研究员团队在肝癌靶向治疗领域取得新突破。团队以线粒体关键磷酸酶PTPMT1为靶点，揭示了盐酸阿莱西丁（Alexidine dihydrochloride, AD）通过调控铁死亡与双硫死亡双重机制增敏肝癌治疗的作用原理，为耐药性肝细胞癌提供了新型治疗策略。题为“Pharmacological targeting of the mitochondrial phosphatase PTPMT1 sensitizes hepatocellular carcinoma to ferroptosis”和“Alexidine dihydrochloride enhances the sensitivity of human hepatocellular carcinoma to disulfidptosis via ATF4-DDIT3 activation”的系列研究成果分别发表于细胞死亡领域的Top期刊《Cell Death & Disease》（影响因子9.6）和氧化应激领域的Top期刊《Free Radical Biology and Medicine》（影响因子8.2），标志着课题组在肿瘤细胞死亡机制研究领域取得了又一进展。

铁死亡（Ferroptosis）是一种2012年发现的铁依赖性调节性细胞死亡形式，由脂质过氧化驱动，核心特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）失活及活性氧（ROS）累积。而双硫死亡（Disulfidptosis）是2023年新发现的死亡类型，由葡萄糖饥饿引发SLC7A11高表达细胞内的二硫化物应激导致。其特征是肌动蛋白骨架蛋白异常二硫键交联，引发细胞骨架结构异常，独立于铁死亡、凋亡等已知途径。在本项研究工作中，团队发现线粒体内膜磷酸酶PTPMT1是调控肝癌细胞铁死亡的关键开关，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，研究者构建了PTPMT1基因敲除模型，发现AD通过抑制PTPMT1活性诱导三价铁向二价铁转化，显著提升胞内游离铁池水平，并引发导线粒体结构异常（肿胀/环状线粒体形成），同时通过增强琥珀酸向延胡索酸的代谢流，重塑三羧酸循环，进而提升肝癌细胞对半胱氨酸缺乏介导铁死亡的敏感性；另一方面，AD在影响线粒体结构和代谢的同时，可有效促进线粒体应激并激活未折叠蛋白反应，通过ATF4-DDIT3信号轴促进二硫键形成，导致细胞骨架蛋白的不可逆交联，增强了细胞对葡萄糖缺乏介导双硫死亡的敏感性，而AD在上述调节过程中，对PTPMT1具有非依赖性。由此提示：AD在调控肝癌细胞铁死亡和双硫死亡的过程中，核心信号机制具有显著的差异性（图1）。

图1.Alexidine dihydrochloride调控肝癌细胞铁死亡（左侧）和双硫死亡（右侧）的核心机制

我国是全球肝癌负担最重的国家，肝细胞癌占原发性肝癌的70–90%，年新发病例占全球一半以上。晚期肝细胞癌患者一线靶向药（如索拉非尼）有效率有限，且多数患者易产生耐药，传统放化疗及新兴免疫疗法疗效有限，亟需突破耐药瓶颈的新型策略。本课题组在铁死亡/双硫死亡领域的系统性成果，不仅深化了对肝癌耐药机制的认知，更通过靶点挖掘、药物联合应用等模式，为突破肝癌治疗的耐药瓶颈提供了新思路。课题组将继续致力于新型先导化合物和肿瘤药理的基础研究和临床转化，为推动肝癌治疗的发展贡献力量。相关研究工作受到国家自然科学基金、陕西省创新能力支持计划、陕西省“两链融合”重点专项等项目支持。

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-025-07581-5

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584925007695?via%3Dihub