ASA 2015 知识更新（二） 剖宫产术后哺乳期母亲的疼痛治疗

作者：美国斯坦福大学Brendan Carvalho

剖宫产术后哺乳期母亲的疼痛治疗

ASA 2015 知识更新（二）

编者按：

         剖宫产术后的疼痛治疗涉及母婴双方的安全，因此一直以来为麻醉科医生、产科医生、儿科医生所共同关注。本文通过综述各种“多模式镇痛方法”，为剖宫产术后实施最佳镇痛方式提供参考选择。文中介绍了椎管内使用阿片药物、非甾体类抗炎镇痛药、对乙酰氨基酚、加巴喷丁、伤口局部浸润、腹横肌平面阻滞及未来可能出现的其他镇痛方法在剖宫产术后镇痛中的不同作用。由于哺乳期新生儿会受到乳汁中镇痛药的影响，因此本文还对如何减少镇痛药物进入乳汁进行了探讨。

引言

         由于产科临床实践的改变，美国的剖宫产手术量在不断增长。如今，每年剖宫产占所有生产量的比率已经超过30%。剖宫产术后的疼痛程度可达到中到重度，与开腹子宫切除术的疼痛程度相当，但目前的镇痛方法尚不能完全解决剖宫产术后的疼痛问题。对于待产妇女而言，剖宫产术后疼痛是她们最担心的问题之一（表1）。

表1：剖宫产前患者担心的有关麻醉的问题

数据均以均数±标准差表示；†，排序=1-10,1为最严重问题，10为最不严重的问题；‡，相对比值=患者愿意为解决这种临床问题而花费的美元（例如，假设总费用为100美元，为避免术后疼痛愿意花费掉18美元）。

一、椎管内应用阿片类药物：

         在美国，大多数的患者会在椎管内麻醉（腰麻、硬膜外或者腰硬联合阻滞）下进行剖宫产手术，其中大部分（择期剖宫产中的85%）使用腰麻。与静脉使用阿片类药物相比，椎管内应用阿片类药物更有利于缓解术后疼痛。目前，椎管内使用吗啡是单次经椎管给予阿片类药物进行剖宫产术后镇痛的金标准，可提供长效的镇痛作用。一项荟萃分析表明，对剖宫产患者鞘内注射吗啡后，第一次需要额外使用镇痛药的平均时间是27h（11h—29h）。另一项关于非剖宫产手术的荟萃分析表明，鞘内使用吗啡（50—200mcg）后平均的术后镇痛时间是503min（95%可信区间为315min—641min）。椎管内使用吗啡进行镇痛的时间长短可能具有剂量依赖性。

鞘内应用吗啡与硬膜外应用吗啡相比：经椎管应用吗啡的给药途径不会影响其对剖宫产术后的镇痛效果，鞘内和硬膜外应用吗啡都可以产生相似的作用效果及持续时间。然而，鞘内应用吗啡的镇痛作用起效更快、剂量更低，因而对新生儿的潜在不良作用更小，因此我们更倾向于这种给药途径。

最佳椎管内吗啡的给药剂量：因个体对于椎管内阿片类药物的作用具有差异性，很难确定其最佳剂量。椎管内给予吗啡镇痛具有封顶效应，因此建议使用剂量为（鞘内50—200mcg，硬膜外2—4mg）。剂量增大可能会增加其副作用，而不会增强其镇痛效果。

    亲脂性阿片类药物（如鞘内使用芬太尼和舒芬太尼）可改善术中的镇痛效果（尤其对于子宫切除术患者效果更佳）。亲脂性阿片类药物起效快，而椎管内使用吗啡则需要45-60min才能达到镇痛峰值。给剖宫产患者鞘内注射芬太尼或者舒芬太尼还可以降低术中恶心呕吐的发生、降低局麻药的用量（同时减少低血压的发生），更有利于术后从椎管内麻醉转为其他药物镇痛治疗。然而，鞘内给予10—50mcg芬太尼对剖宫产术后患者的镇痛时间有限，作用时间平均是2—4h。与单独使用吗啡相比，尽管鞘内联合使用芬太尼及吗啡术后镇痛效果稍差且需要更多的阿片类药物，但是这种现象（因脊髓阿片受体已被芬太尼占据或者急性脊髓阿片类药物耐受）在临床上的差别非常小，特别是当考虑到鞘内注射芬太尼在术中的优点时，这种差别更是不具有明确的意义。在美国，通常鞘内联合使用起效迅速的亲脂性阿片类药物（如芬太尼10—20mcg）和作用时间长的亲水性阿片类药物（如吗啡100—200mcg），这样可同时优化术中及术后的镇痛效果。氢吗啡酮的脂溶性在吗啡和哌替啶之间，与鞘内使用吗啡相比，效力比为3:1—5:1。剖宫产后，椎管内使用氢吗啡酮比硬膜外使用吗啡起效更快，作用时间更短，但是二者镇痛效果相近。

    椎管内应用阿片类药物，如芬太尼、舒芬太尼、哌替啶、氢吗啡酮、吗啡±局麻药进行持续性或者病人自控硬膜外镇痛（PCEA）一直是比较成功的剖宫产术后镇痛方法。然而，此项镇痛技术与单次椎管内使用吗啡相比，能减少孕妇的活动，增加护士的工作量，产生额外的费用，同时也可增加置管相关并发症的风险（血肿、感染等）。对于需要大量术后镇痛药物的患者（如慢性痛患者）使用PCEA很有必要。目前，对于持续或者PCEA的理想给药剂量还没有一致结论。

    缓释硬膜外吗啡（EREM）：椎管内应用吗啡产生的有效镇痛作用会使剖宫产术后患者的疼痛体验推迟到术后第二天，疼痛程度在术后36h左右达到峰值。疼痛峰值时间与产妇的活动及哺乳时间相一致，可能会延迟机体各项功能的恢复。与普通剖宫产术后使用标准化硬膜外吗啡相比，EREM（标准吗啡结合于多囊泡脂溶性药物输送系统，DepoFoam®）可延长镇痛时间（长达48h），同时降低其他镇痛药物的用量。我们要将这种镇痛方法的优点及潜在的弊端进行认真权衡（如副作用增加、为防止呼吸抑制监测时间更长、花费更多）。缓释硬膜外吗啡镇痛对剖宫产术后的作用不十分明确，对术后可能需要较多镇痛药物的部分患者可能有好处。夹闭脐带之后推荐单次使用缓释硬膜外吗啡6—8mg。早期药代动力学研究表明，硬膜外局麻药和缓释硬膜外吗啡之间会产生理化作用，这会影响药物持续释放的效果。对于剖宫产患者，在使用缓释硬膜外吗啡之前1h硬膜外给予利多卡因（20—35ml）可增加血中吗啡的峰值浓度，增加呕吐的发生率，增加氧耗及低血压的发生率。在硬膜外使用0.25%的布比卡因之后的15min、30min、60min给予缓释硬膜外吗啡没有发现明显的药效动力学和药代动力学变化。

    对母亲和新生儿的副作用：所有的阿片类药物都可能经过胎盘而作用于新生儿。因此，为避免胎盘转运，最好在夹闭脐带之后再经鞘内或硬膜外给小剂量阿片类药物。尽管与全身应用阿片类药物相比椎管内应用阿片类药物镇痛效果更佳，但是产妇出现某些阿片药物相关副作用情况也会更多（如瘙痒）。剖宫产术中接受椎管内麻醉的患者，应该首选椎管内阿片药物进行术后镇痛，然后再考虑其副作用：如恶心、呕吐、瘙痒等。椎管内阿片类药物镇痛的益处超过了这些药物可能引起的呼吸抑制的风险。对剖宫产后使用鞘内阿片类镇痛的妇女，预防应用胃复安和5-HT3受体拮抗剂能降低术后恶心呕吐的发生，减少止吐药物的使用。对术后恶心呕吐联合用药的效果优于仅应用一种止吐药。为控制阿片类药物引起的瘙痒，首选阿片受体拮抗剂（例如纳布啡2.5—5mg，纳洛酮0.1—0.2mg）。抗组胺类药物曾经是一种受欢迎的药物，但是其作用弱于阿片拮抗剂。剖宫产后应用5-HT3受体拮抗剂剂可能对预防椎管内阿片类药物引起的瘙痒有效。

二、多模式镇痛药物及辅助药物：

     对于术后疼痛治疗我们有时过度“迷信”阿片类药物的效果。尽管椎管内给药的镇痛效果很好，但是剖宫产后的大部分患者仍需要额外加用其他镇痛药。应该使用多模式镇痛方法以增强椎管内阿片类药物的镇痛作用。

非甾体类抗炎药（NSAIDs）：一些研究表明NSAIDs类药物对于剖宫产术后疼痛有效，尤其对于内脏绞痛效果更佳。NSAIDs药物缓解疼痛的需治数（NNT，numbers needed to treat，是指获得1例某种有利结局或防止1例某种不良结局发生,用某种干预方法所处理的人数。NNT越小越好,人数没有小数,所以最小是1。意味着每治疗1例病人,1例有效）范围是1.8—2.7。NSAIDs类药物可减少阿片类药物30%—50%的用量，同时降低阿片相关的副作用（包括恶心、瘙痒、镇静）。对于剖宫产术后应用不同的NSAIDs类药物还没有对比性研究，应根据药物的效果和兼顾母乳喂养来进行选择。

    COX-2抑制剂（如塞来昔布）具有围术期镇痛作用，其缓解疼痛的需治数为4.2（200mg）和2.5（400mg）。尽管使用COX-2抑制剂有潜在优势（对血小板功能没有影响，出血风险更低），但是目前不推荐常规使用该类药物，因为有两项有关COX-2抑制剂对剖宫产术后患者镇痛作用的研究表明其镇痛作用有限。对NSAIDs不耐受的特殊患者可考虑使用塞来昔布。

对乙酰氨基酚是一类有效的镇痛药，可减少阿片类药物10%-20%的用量。近期证据表明当其与NSAIDs类药物合用时具有相加作用，因此建议在剖宫产术后2—3天常规应用对乙酰氨基酚联合NSAIDs。对于不能口服药物的妇女，静脉注射对乙酰氨基酚是有效的；在一项研究中发现，对剖宫产术后患者其镇痛作用与NSAIDs类药物相似。

加巴喷丁和普瑞巴林对围术期疼痛有效，在术后急性疼痛阶段可降低阿片类药物的用量。对剖宫产患者，在术后单次给予加巴喷丁600mg能够减轻急性疼痛但不能解决非持续性疼痛。而一项随访研究显示，与空白对照组相比，加巴喷丁300mg与600mg的镇痛作用没有差异。加巴喷丁在脐静脉与母体静脉的比值高达0.86，这限制了其作为优选药物的应用；新生儿的相对剂量是2.3%，其产生的镇静作用可能限制这种药物的常规应用。对于难治性疼痛患者，加巴喷丁可能是适合的。

    氯.胺.酮：静脉注射亚麻醉剂量的氯.胺.酮可减低非剖宫产术后24h内阿片类药物的用量。全麻剖宫产术后静脉给予0.5—0.15mg/kg的氯.胺.酮可能具有一定程度的镇痛作用，但是对于椎管内应用阿片类药物和多模式术后镇痛的患者其效果有限。对于有特别镇痛需要的患者氯.胺.酮可能更适用。

    与椎管内阿片类药物相比，鞘内和硬膜外辅助药物（如可乐定、新斯的明）对术后急性疼痛不具有根本性改善作用。很多椎管内辅助用药也会产生相关副作用，这限制了这些药物的常规应用。但是这些药物可能减低痛觉敏化，因此可减轻持续性术后疼痛。

三、局麻药浸润

     产科患者切口局部浸润应用局麻药进行镇痛的研究显示出不同的结果，其镇痛作用仅限于全麻术后早期阶段。由于局麻药的作用不能持续到椎管内麻醉药作用之后（尤其是鞘内给予阿片类药物），在手术开始时进行切口局部浸润其镇痛作用通常会在椎管内麻醉失效后消失。至今还没有剖宫产术后局部浸润使用缓释布比卡因作用效果的研究。在切口处持续泵入局麻药能够延长镇痛时间，减少剖宫产后48h内阿片类药物用量。但是这种需置入导管的持续泵药技术具有局限性，包括患者个人意愿、高额花费、伤口感染、与NSAIDs相比镇痛效果差等。若持续泵入局麻药，在筋膜下置入导管的方法比在皮下置入的效果更好。持续向切口泵入局麻药可作为剖宫产术后硬膜外镇痛的替代方法，但此种方法镇痛效果有限（仅能提供切口镇痛），技术的可靠性也存在差异。椎管内阿片类药物具有伤口及内脏的全面镇痛作用，对腹部手术后的镇痛效果更佳。局麻药浸润或者滴注技术应该作为辅助镇痛方法，而不能替代椎管内应用阿片类药物的使用。

   切口浸润给药可能比全身给药更有效。经证实，向剖宫产后伤口持续滴注双氯芬酸（超过48h使用300mg），与静脉使用同等剂量药物相比，可节约更多阿片类药物且术后疼痛程度更轻。剖宫产术后，在伤口使用低剂量的酮咯酸（超过48h使用30mg）具有显著的镇痛作用和抗炎作用（降低IL-6及IL-10的释放）。如果经切口给药的生物学作用能被进一步阐明，经切口给药（NSAIDs、阿片类、氯.胺.酮）可能成为一种有效的镇痛方法，从而替代全身给药且副作用更少。

四、腹横肌平面（TAP）阻滞

    在手术前进行腹横肌平面（TAP）阻滞可缓解全麻及没有鞘内吗啡镇痛的椎管内麻醉下行剖宫产患者的术后疼痛，减低镇痛药物用量。而对于已经接受了鞘内吗啡进行多模式镇痛的患者再进行腹横肌平面阻滞，其增加的镇痛效果很低。此外，研究表明与腹横肌平面阻滞相比，鞘内应用吗啡对剖宫产后的镇痛效果更佳。腹横肌平面阻滞可能的使用指征是：在剖宫产术后椎管内麻醉失效时进行补救镇痛，控制爆发性疼痛，减少逐渐增加的阿片类药物用量，降低阿片相关的副作用。在进行腹横肌平面阻滞前必须要区分体表伤口痛还是内脏绞痛，因为这种技术仅对体表伤口痛有效。经腹横肌平面阻滞给予单次剂量罗哌卡因或布比卡因的镇痛作用时间约为12h。一系列病例报告证实剖宫产后持续腹横肌平面阻滞的具有镇痛作用。

五、未来的发展：

           严重术后疼痛患者的风险识别：在疼痛描述及术后镇痛药物的应用上存在明显的个体差异。采用统一的镇痛措施可能会导致一些患者镇痛不全，而另外一些患者镇痛过度（副作用也相应增加）。如果具有术前评估患者在剖宫产后可能出现严重术后疼痛的风险识别能力，那么对于有特殊需要的患者我们就可以提供个体化或量身定制的分层的治疗计划【如应用更大剂量的椎管内药物、增加治疗谱窄但副作用小的辅助用药（如氯.胺.酮、可乐定）；对于存在严重术后疼痛风险的高危患者准备更多的镇痛选择】。

    人口学（相对年轻的患者）、心理学（焦虑、抑郁、疼痛时的表现和处理方式）及手术因素（术式：腹部、胸部、急诊手术；指标，如诊断为癌症；手术时间）都与术后疼痛增加有关。在术前已经可以应用一系列的定量感觉测试（热、冷、压力和电刺激）来判断患者的基础痛觉，以此预测术后的疼痛程度及镇痛药物用量。理想的感觉测试技术尚未建立起来。病人术前对“静止”定量感觉测试的反应结果与预测术后急性疼痛变量存在4-54%的差异。剖宫产术后慢性痛（切口疼痛持续超过3个月）的发生率接近10%。有研究指出严重急性术后疼痛和持续性切口疼痛之间具有明显相关性。“动态”定量感觉测试能够显示出个体内源性疼痛抑制通路的强度（弥漫性伤害性抑制控制）及疼痛兴奋或敏化（时间总和作用）的倾向程度。这些“动态” 疼痛测试与“静止”试验相比，能够更好的预测个体发展为持续性疼痛的可能性，更适于急性痛的预测。人类疼痛敏感性的基因研究表现出预测术后疼痛的潜力；但是由于疼痛表型（痛觉及镇痛药需求）受多因素影响且疼痛是主观的，基因型敏感性还受多基因控制且作用复杂，因此研究证实预测基因型和表型之间的关系非常困难。能够降低或者阻断痛觉敏化的措施可能会减少慢性痛的发生。某些镇痛药物（如氯.胺.酮、加巴喷丁和可乐定）的椎管内阻滞和抗痛觉敏化作用可能有助于降低持续疼痛的发生。与椎管内麻醉相比，全麻下剖宫产和子宫切除后更容易发生持续性术后疼痛。仍需要深入研究来探索剖宫产后慢性痛的发生机制，改进可降低剖宫产后慢性痛发生的有效治疗方法。

六、母乳喂养的顾虑

    美国大部分妇女（＞65%）在产后早期就尝试进行母乳喂养。母乳喂养对母亲（降低血脂、降低血压、增加子宫张力、促进子宫恢复、改善泌乳量）及新生儿（营养更丰富、母婴关系更融洽、增强免疫力、认知功能水平更高）都有益处，因此被认为是新生儿营养供给的最理想方式。新生儿的药物暴露取决于母亲、药物和新生儿几方面的因素（如图所示）。

新生儿的药物暴露可以用新生儿绝对剂量（AID）或者新生儿相对剂量（RID）表示：AID=乳汁中药物浓度（为母亲血浆药物浓度X乳汁与血浆比值）X每天摄入的乳汁体积（约150mg/kg/天）。RID=AID/母亲药物剂量（mg/kg/天），这是计算新生儿和母体药物剂量关系的标准方法。

    RID ＞10%是我们关注的临界剂量水平。幸运的是，大多数术后镇痛药（新生儿暴露浓度）都在这水平之下。由于血浆蛋白结合率低、肝脏氧化结合功能差、肾功能及药物清除能力差，因此新生儿对药物非常敏感。药物清除能力的个体差异性也很大，而早产儿更是显著降低。

可以通过以下方法降低新生儿药物暴露：

l 使用最低有效剂量；

l 经最有效的途径给药（椎管内vs.静脉/口服阿片类）；

l 掌握母乳喂养的生理和药物转运规律（在药物浓度峰值期间避免喂奶，在给药之前进行哺乳或者短期内不哺乳）；

l 选择乳汁转运比较低的药物；

l 使用该条件下有长期安全记录的药物。

    所有的阿片类药物都可进入乳汁，转移进入到母乳喂养的新生儿体内，这可能会导致新生儿被镇静或者出现阿片类相关的副作用。吗啡的乳汁/血浆比值高（1—4%），但由于其生物利用度低（约为25%）减低了它的新生儿暴露风险。哌替啶会代谢成有活性的去甲哌替啶，半衰期很长（t ½±70 h）且与新生儿神经效应有关，因此最好使用低剂量的哌替啶（例如，为防止寒战使用12.5-25mg）或者尽量避免使用。芬太尼进入乳汁的比例低（RID为0.9%—1.7%）、半衰期短、再分布快，因此是哺乳期首选的静脉用阿片类药。羟考酮和氢可酮曾在哺乳妇女中广泛应用，没有出现对母乳喂养的新生儿有严重副反应的报道，它们可能是比可待因更好的口服阿片类药物。

与阿片类药物相比， NSAIDs分子量大、蛋白结合率高，因而进入母乳的量更少。美国儿科学会和母乳喂养协会认为大多数NSAIDs类药物可用于哺乳期的母亲。NSAIDs类药物半衰期短、安全使用的历史长、进入乳汁的量少（布洛芬的RID为0.6，半衰期为2h）；酮咯酸（RID为0.2-0.4）最适合用于哺乳期妇女镇痛。塞来昔布转移到乳汁的量少（RID为0.3），是哺乳期的安全用药。对乙酰氨基酚在副作用少方面具有优势，RID为1%-2%，没有对新生儿造成危害的报告。尽管对乙酰氨基酚用于早产儿或者有肝功能不全的新生儿时需十分谨慎，但该药可用于哺乳期妇女。加巴喷丁的RID为2.3%，可导致新生儿镇静；在常规使用中，尤其是在大剂量使用时需特别谨慎。局麻药物的乳汁透过很少；罗哌卡因蛋白结合率高，乳汁透过率低，可能是最适合的长效局麻药99。

    总之，目前不存在镇痛方面的“灵丹妙药”，剖宫产术后疼痛必须采用多模式镇痛方法来优化术后早期镇痛效果并减少阿片类药物相关的副作用。对所有接受剖宫产的有适应症的妇女都应该做到：鞘内联合使用芬太尼（10-20mcg）和吗啡（100-200mcg），连续给予NSAIDs类药物（如布洛芬600mg/6h）和对乙酰氨基酚（650mg/6h）。大部分妇女仍然需要补充镇痛药，对爆发性疼痛口服阿片类药物（如羟考酮、氢可酮）效果最好，而对于严重或者难治性疼痛应该静脉注射阿片类药物（见表2）。局麻药切口滴注、腹横肌水平阻滞、缓释硬膜外吗啡及加巴喷丁对某些特定患者是辅助镇痛方法或是剖宫产患者术后缓解疼痛的补救方案。将来，标准化的治疗方案可能会被针对特殊个体量身定制的个体化方案所代替。

NSAIDs=非甾体类抗炎药物，PO= 口服，IV=静脉注射，NPO=禁食禁饮，对口服药物不耐受，或者呕吐；h=小时，TAP=腹横肌平面阻滞，VNPS=语言数字疼痛评分(0-10)。

*对于经鉴定术后具有严重疼痛风险的患者（如慢性疼痛和阿片受体耐受患者），考虑使用下列镇痛方法：

l 使用单次、缓释硬膜外吗啡（分娩完成后给予6-8mg）替代标准的单次椎管内吗啡。

l 术后应用病人自控硬膜外镇痛（使用局麻药和阿片类药物）。

l 局麻药切口滴注（筋膜下给予0.5%罗哌卡因或者布比卡因5ml/h剖宫产后维持48-72h）。

l 其他辅助用药：分娩出婴儿后使用亚麻醉剂量氯.胺.酮10-20mg IV和/或地塞米松5-10mg IV。

大约有5-10%使用上述标准镇痛治疗方案（NSAIDs，对乙酰氨基酚，口服阿片类）的患者出现持续性加重或者剧烈爆发性疼痛时可能需要额外使用其他镇痛措施（如静脉注射阿片类药物、腹横肌平面阻滞或者使用加巴喷丁）。